NRG-HN004: Radioterapia con durvalumab comparado con cetuximab en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado

El tratamiento estándar del carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado (HNSCC) incluye radioterapia concurrente con cisplatino. Sin embargo, en pacientes con contraindicación a cisplatino debido a edad avanzada, comorbilidades o disfunción orgánica, la elección de tratamiento sigue siendo controversial. El estudio NRG-HN004 evaluó durvalumab, un inhibidor de PD-L1, combinado con radioterapia como una posible alternativa a cetuximab, el radiosensibilizador estándar en estos casos.

Diseño y metodología

El estudio fase 2/3 abierto, multicéntrico y aleatorizado incluyó a 186 pacientes (123 en el grupo de durvalumab y 63 en el de cetuximab) provenientes de 89 centros en América del Norte. Los pacientes tenían HNSCC p16-negativo en etapa III-IVB o enfermedad desfavorable p16-positivo. Se excluyeron aquellos con metástasis, ECOG >2 o malignidades previas.

Los pacientes recibieron radioterapia de intensidad modulada a 70 Gy en 35 fracciones durante 7 semanas, combinada con: durvalumab (1500 mg intravenoso cada 4 semanas, comenzando 2 semanas antes de la radioterapia, para un total de 7 ciclos) o cetuximab (400 mg/m² intravenoso 1 semana antes de la radioterapia, seguido de 250 mg/m² semanalmente durante 8 ciclos). Los factores de estratificación incluyeron la etapa del tumor y ganglios (T y N), el estado funcional ECOG y comorbilidades, y la localización primaria junto con el estado de p16.

Resultados de eficacia

Con un corte el 31 de julio de 2023, como parte del análisis extendido post-hoc. La mediana de seguimiento fue de 2,3 años.

La supervivencia libre de progresión (SLP) a 2 años fue del 50.6% en el grupo tratado con durvalumab y del 63,7% en el grupo tratado con cetuximab. El análisis mostró un hazard ratio (HR) de 1.33, lo que indica que no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, con una tendencia no concluyente a favor de cetuximab.

En cuanto a la supervivencia global (SG), los resultados siguieron una tendencia similar. La SG a 2 años fue del 69,3% (IC 95%: 60,8–77,8) en el grupo de durvalumab y del 77,5% (IC 95%: 66,7–88,3) en el grupo de cetuximab, con un HR de 1,30 (IC 95%: 0,74–2,28; p=0,82). Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en este análisis.

El estudio también evaluó los tipos de progresión y fallas en los pacientes tratados. La progresión local o regional ocurrió en el 31% de los pacientes en el grupo de durvalumab, mientras que en el grupo de cetuximab fue del 19%. Por otro lado, las metástasis a distancia se observaron en el 11% de los pacientes tratados con durvalumab y en el 14% de aquellos tratados con cetuximab. Además, se registraron eventos de mortalidad competitiva en el 9% de los pacientes en el grupo de durvalumab y en el 6% en el grupo de cetuximab.

El análisis exploratorio de subgrupos no mostró diferencias significativas según el estado de p16 o la expresión de PD-L1. En los pacientes p16-positivos, la SLP a 2 años fue similar entre los grupos, con un 72.2% en el grupo de durvalumab y un 72.1% en el grupo de cetuximab. En cambio, en los pacientes p16-negativos, la SLP a 2 años fue del 31.4% en el grupo de durvalumab y del 55.4% en el grupo de cetuximab, lo que sugiere una mayor eficacia del cetuximab en esta población específica.

Resultados de seguridad

Los eventos adversos grado 3-4 más frecuentes en el estudio fueron disfagia, reportada en 26% de los pacientes tratados con durvalumab frente al 30% en el grupo de cetuximab; linfopenia en 28% vs 33%, y mucositis oral en 11% vs. 18%, respectivamente. Además, ocurrieron muertes relacionadas con el tratamiento en 4 pacientes (3%) del grupo de durvalumab (debido a edema laríngeo, infección pulmonar y falla respiratoria) y en 1 paciente (2%) del grupo de cetuximab (muerte súbita no especificada). Los eventos adversos graves más comunes incluyeron aspiración, deshidratación y disnea, con tasas similares entre los grupos. En cuanto al uso de sondas de alimentación, 19% de los pacientes en el grupo de durvalumab y 16,3% en el grupo de cetuximab requirieron su uso un año después del tratamiento (p=0,70).

Durvalumab no mostró beneficio frente a cetuximab en pacientes con HNSCC localmente avanzado y contraindicación para cisplatino. Cetuximab junto con radioterapia continúa siendo la terapia estándar en este subgrupo de pacientes. Los investigadores concluyen que se requieren más estudios para identificar radiosensibilizadores alternativos efectivos.