3 perspectivas sobre estrategias terapéuticas de neoadyuvancia en melanoma en estadio III con mutación BRAF desde Australia

Cuando le preguntaron al doctor Dr. Andrea Boutros,  Fellow at the Melanoma Institute Australia, ¿qué se debe recomendar a los pacientes con melanoma adyuvante elegible de alto riesgo y mutación en BRAF: inmunoterapia anti–PD-1 o terapia con inhibidores BRAF/MEK? indica que lo importante es considerar la biología tumoral (por ejemplo, sitio primario, subetapa, subtipo V600), las comorbilidades del paciente y factores sociales (por ejemplo, apoyo familiar, capacidad para reportar toxicidad y problemas logísticos). Tanto las terapias anti–PD-1 como los inhibidores BRAF/MEK han demostrado eficacia al reducir el riesgo de recurrencia local y a distancia en aproximadamente un 43% y 53%, respectivamente. Sin embargo, no se ha demostrado aún un beneficio en la SG para las terapias anti–PD-1 (nivolumab no mejoró la SG en comparación con ipilimumab).

El estudio COMBI-AD mostró que la combinación dabrafenib/trametinib logró una reducción del 25% en el riesgo de muerte en pacientes con la mutación BRAFV600E (HR 0.75). Esto convierte a dabrafenib/trametinib en una buena opción para estos pacientes, especialmente aquellos que tienen contraindicaciones para los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como enfermedades autoinmunes preexistentes o preocupaciones sobre la posibilidad de toxicidad inmunomediada, que puede ser permanente.

A demás resalta que la escogencia del medicamento debe ser no solo según criterio médico, sino con la total participación del paciente teniendo en cuenta sus expectativas y dudas, especialmente en relación con los efectos secundarios irreversibles asociados con las terapias anti–PD-1 (pembrolizumab y nivolumab).

Por su parte, el doctor Alexander Menzies, oncologo médico y profesor asociado de del Melanoma Medical Oncology del Melanoma Institute Australia (MIA) y de la Universidad de Sydney da un punto de vista con relación al manejo adyuvante del melanoma resecado en estadio III, destacando que los pacientes en este estadio tienen un alto riesgo de recurrencia, hasta de un 70% incluso después de una resección quirúrgica completa. Y destaca que la terapia adyuvante reduce este riesgo casi a la mitad, especialmente en aquellos con afectación clínica de ganglios linfáticos (enfermedad macroscópica). Para estos pacientes, la disección terapéutica de ganglios linfáticos es el enfoque estándar, aunque el procedimiento tenga un riesgo significativo de morbilidad.

Después de la cirugía, los pacientes pueden recibir terapia adyuvante con la combinación dabrafenib/trametinib durante 12 meses. aunque no hay una justificación clara de su uso. También recalca que actualmente no existen biomarcadores confiables, ni pautas de manejo confiables que puedan predecir quién se beneficiará del tratamiento adyuvante o qué tipo de terapia es la más adecuada, más allá de la mutación BRAFV600E, que es necesaria para el uso de dabrafenib/trametinib. Por lo que algunos pacientes pueden ser sobretratados mientras que otros reciben tratamientos insuficientes y menciona que aproximadamente el 30% de los pacientes experimenta recurrencia en los primeros 2 años, y el 50% en un plazo de 5 años tras completar la terapia adyuvante.

Finalmente, la doctora Georgina V. Long, Codirector Médico del Melanoma Institute Australia (MIA) y Presidente de Oncología Médica de Melanoma e Investigación Traslacional en el MIA y el Hospital Royal North Shore, Universidad de Sídney da su visión sobre cómo la Inmunoterapia neoadyuvante genera un cambio de paradigma en el tratamiento del melanoma. Resalta que el tratamiento prequirúrgico del melanoma en estadio III con enfermedad macroscópica permite evaluar la respuesta al fármaco, ofreciendo información pronóstica valiosa. La respuesta patológica mayor (MPR), definida como ≤10% de células tumorales en el lecho tumoral, es un marcador confiable para la supervivencia libre de recurrencia (RFS) y la supervivencia global (OS). Este enfoque permite personalizar el manejo del paciente, optimizando tratamientos según la respuesta.

Menciona dos estudios que mostraron resultados superiores para la inmunoterapia neoadyuvante frente a la terapia adyuvante estándar:

• En el SWOG-S1801, 3 ciclos de pembrolizumab redujeron el riesgo de eventos (progresión, recurrencia, muerte o no cirugía) en un 42%.

  
  

• En el NADINA, 2 ciclos de ipilimumab y nivolumab redujeron el riesgo de eventos en un 68%, logrando una MPR en aproximadamente 60% de los pacientes. De manera destacable, el 95% de los pacientes con MPR se mantuvieron libres de recurrencia al año.

Resalta como el estudio NADINA también innovó al evitar la terapia adyuvante adicional en pacientes con MPR, mientras que aquellos sin respuesta patológica mayor recibieron nivolumab o la combinación dabrafenib/trametinib, dependiendo del estado mutacional de BRAF. Esta estrategia permitió que 60% de los pacientes de alto riesgo completaran solo 2 ciclos (6 semanas) de tratamiento.

Las opiniones basadas en la evidencia de los médicos expertos desde Australia destaca que el manejo del melanoma resecable en estadio III está evolucionando hacia la inmunoterapia neoadyuvante como opción preferida en pacientes con enfermedad macroscópica, independientemente del régimen inmunoterapéutico utilizado. Esto limita el papel de la terapia adyuvante a casos de enfermedad microscópica detectada por biopsia de ganglio centinela o en aquellos sin respuesta patológica mayor (MPR). Aunque la reducción absoluta y relativa del riesgo es más pronunciada en la enfermedad macroscópica, el beneficio en la enfermedad microscópica sigue siendo clínicamente significativo.

Mirando al futuro, la investigación se enfoca en estrategias neoadyuvantes en etapas más tempranas como la enfermedad en estadio II (NCT05418972) y en opciones postneoadyuvantes para pacientes sin MPR. Además, se están evaluando terapias innovadoras, como una vacuna personalizada de ARN mensajero combinada con pembrolizumab, que mostró una reducción del 45% en el riesgo de recurrencia en estudios de fase 2. Así, el futuro del tratamiento del melanoma se centra en la inmunoterapia neoadyuvante y en optimizar terapias adyuvantes para no respondedores.