Marcadores genómicos predictivos para optimizar las decisiones terapéuticas con trastuzumab deruxtecan y trastuzumab emtansina

El ensayo clínico DESTINY-Breast03 demostró que el T-DXd mejora la supervivencia libre de progresión en 22 meses frente al T-DM1. En el análisis exploratorio de biomarcadores se evaluaron alteraciones genómicas en ADN tumoral circulante (ctDNA) de pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico, buscando identificar asociaciones con la eficacia de los tratamientos. 

Metodología del análisis

Se analizaron muestras de ctDNA obtenidas al inicio y al final del tratamiento de 204 pacientes tratadas con T-DXd y 217 con T-DM1. Las muestras se evaluaron usando el panel GuardantINFINITY, que incluye más de 700 genes. La recolección se realizó entre el inicio del ensayo y la progresión de la enfermedad, con un seguimiento medio de 28.4 meses para T-DXd y 26.5 meses para T-DM1.

Se analizaron mutaciones específicas en TP53, HER2, CDK12 y PIK3CA, además de estados de deficiencia en recombinación homóloga (HRD) y alteraciones en BRCA1/2.

Overview de los resultados

El análisis del ctDNA en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ reveló que las alteraciones genómicas más frecuentes fueron TP53 (73%), HER2 (61%), CDK12 (52%) y PIK3CA (48%). 

La amplificación de HER2 en ctDNA se detectó en el 56% de las muestras, y los pacientes con niveles altos de HER2 en plasma mostraron mejores resultados de eficacia. En el brazo de T-DXd, la ORR y la mPFS fueron consistentes independientemente del nivel de HER2 en plasma. Sin embargo, en el brazo de T-DM1, los pacientes con niveles bajos de HER2 presentaron una mPFS significativamente menor y una ORR más baja.

De la presentación del Dr. William Jacot en #SABCS24. tomada con fines educativos e informativos. Eficacia según el número de copias ajustado de HER2 en plasma al inicio del tratamiento.

El T-DXd mantuvo una eficacia similar en pacientes con o sin mutaciones de la vía PI3K, con ORRs cercanas al 80% y mPFS superiores a 27 meses. Por el contrario, el T-DM1 mostró una eficacia reducida en pacientes con estas mutaciones, con una ORR del 33.3% y una mPFS de solo 4.4 meses.

La eficacia del T-DXd fue consistente independientemente del estado mutacional de TP53, mientras que la actividad del T-DM1 pareció más limitada en presencia de estas alteraciones, con una tendencia hacia peores resultados en mPFS y ORR.

En el brazo de T-DXd, la ORR fue consistente entre pacientes HRD+ y HRD-, mientras que en el brazo de T-DM1, los pacientes HRD+ mostraron una ORR considerablemente menor (14.8% frente a 40.5% en HRD-). La mPFS también fue menor en pacientes HRD+ tratados con T-DM1.

Los pacientes con alteraciones en BRCA1/2 tratados con T-DXd mantuvieron una ORR y mPFS superiores en comparación con aquellos tratados con T-DM1. En el brazo de T-DM1, la presencia de alteraciones en BRCA1/2 se asoció con una ORR más baja y una mPFS más corta.

Se observaron mutaciones emergentes en APC y ATM en pacientes tratados con T-DM1 al final del tratamiento, asociadas con la progresión de la enfermedad. Por el contrario, el T-DXd mantuvo su eficacia incluso en presencia de estas mutaciones, reforzando su superioridad terapéutica frente al T-DM1.

T-DXd mantuvo una actividad superior frente a T-DM1 independientemente de la presencia de alteraciones genómicas detectables.. T-DXd mostró una actividad comparable en pacientes con mutaciones de la vía PI3K, mientras que la actividad de T-DM1 pareció ser inferior. T-DXd superó a T-DM1 independientemente del estado HRD positivo/negativo o de las alteraciones en BRCA1/2, aunque los estados HRD positivo y las alteraciones en BRCA1/2 fueron indicadores de peor pronóstico para la supervivencia libre de progresión (mPFS) en ambos brazos.