Exploran del estudio CLEAR biomarcadores clave para evaluar la eficacia de lenvatinib más pembrolizumab frente a sunitinib en carcinoma renal avanzado

El ensayo CLEAR ya había demostrado que lenvatinib más pembrolizumab mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) en comparación con sunitinib en aRCC. En este análisis, los investigadores buscaban identificar biomarcadores predictivos que ayuden a personalizar las terapias y comprender la biología tumoral subyacente.

Generalidades

Se analizaron 441 muestras tumorales basales de los brazos lenvatinib más pembrolizumab (355 pacientes) y sunitinib (357 pacientes). Lenvatinib (20 mg/día, oral) se combinó con pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas, intravenoso), mientras que sunitinib (50 mg/día) se administró en ciclos de 4 semanas con descanso de 2 semanas. La mediana de seguimiento fue de 5.2 años. Los biomarcadores evaluados incluyeron PD-L1, mutaciones en genes impulsores del RCC (VHL, PBRM1, SETD2, BAP1, KDM5C) y 13 firmas genéticas relacionadas con angiogénesis, inflamación y proliferación tumoral.

Resultados detallados

La combinación lenvatinib más pembrolizumab superó consistentemente a sunitinib en ORR (71.3% frente a 36.7%) y PFS mediana (23.9 meses frente a 9.2 meses (La combinación disminuye el riesgo de prgoresion o muerte en 52% (HR: 0.48). No se encontró asociación significativa entre PD-L1 y PFS.

En cuanto a mutaciones, ambos brazos mostraron mejor PFS en pacientes con alteraciones de los genes VHL, PBRM1 y BAP1, destacándose lenvatinib más pembrolizumab.

Respecto a las firmas genéticas, la angiogénesis correlacionó con mayor beneficio en sunitinib (mPFS 13.8 meses frente a 5.7 meses), mientras que la proliferación y MYC predijeron peores resultados (mPFS 7 y 5.9 meses, respectivamente). Sin embargo, estas asociaciones no fueron significativas en lenvatinib más pembrolizumab, reflejando su mecanismo dual.

Seguridad y eventos adversos

La incidencia de eventos adversos grado 3-4 fue mayor en lenvatinib más pembrolizumab (53%) en comparación con sunitinib (39%). Entre los efectos frecuentes estuvieron hipertensión, diarrea y fatiga. No se observaron diferencias significativas en eventos adversos relacionados con biomarcadores específicos.

El análisis del ensayo CLEAR resalta que lenvatinib más pembrolizumab proporciona un beneficio clínico significativo en aRCC, independientemente de los biomarcadores evaluados. Aunque sunitinib mostró ventajas en subgrupos específicos relacionados con angiogénesis, la eficacia y el perfil de seguridad de lenvatinib más pembrolizumab refuerzan su posición como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma renal avanzado.